在鼓勵(lì)創(chuàng)新、加速審評(píng)審批、加快臨床急需藥物上市等一系列政策的支持下，中國(guó)境內(nèi)過(guò)去七年間共批準(zhǔn)上市了超300款新藥，大大增加了創(chuàng)新藥的供給。不僅如此，境外創(chuàng)新藥在中國(guó)落地的“時(shí)差”也在不斷收窄，加速進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)以滿足腫瘤、罕見(jiàn)病等領(lǐng)域未被滿足的臨床需求。

(資料圖片)

在類型和數(shù)量眾多的創(chuàng)新藥中，PD-(L)1藥物無(wú)疑是最受關(guān)注的那一個(gè)。一方面，PD-(L)1藥物作為革命性的腫瘤治療手段，對(duì)多種腫瘤的臨床治療以及患者需求的滿足都產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響，催生出了一個(gè)數(shù)百億美元級(jí)別的市場(chǎng)；另一方面，眾多的PD-(L)1藥物賽道玩家在各自產(chǎn)品的臨床價(jià)值和商業(yè)價(jià)值挖掘方面都使出了渾身解數(shù)，激烈且充分的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)也讓患者從中得到了最大程度的臨床獲益。

目前，中國(guó)龐大的腫瘤患者群體能夠享受到幾乎是全球最低價(jià)格的PD-(L)1藥物，這種局面的出現(xiàn)自然離不開(kāi)國(guó)產(chǎn)PD-(L)1藥物蜂擁上市和價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)的推動(dòng)作用。與此同時(shí)，進(jìn)口PD-(L)1藥物雖然出于全球價(jià)格體系的緣故并沒(méi)有以“大幅降價(jià)”的方式進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄，但是外資藥企也在積極通過(guò)慈善援助等措施，來(lái)滿足因支付問(wèn)題而被限制的患者對(duì)于進(jìn)口創(chuàng)新藥的需求。這些動(dòng)作的背后充分考驗(yàn)著外資藥企的競(jìng)爭(zhēng)智慧，直接影響著自家產(chǎn)品能否在加速走向白熱化的PD-(L)1市場(chǎng)中脫穎而出。

價(jià)格破局，真正提高患者可及性

自2018年6月納武利尤單抗（O藥）引領(lǐng)PD-(L)1藥物首次登陸中國(guó)至今，國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)上市的PD-(L)1藥物已達(dá)16款。國(guó)內(nèi)PD-(L)1藥物的市場(chǎng)格局在百花齊放和無(wú)序內(nèi)卷的驚喜與失意交替中演變，給患者帶來(lái)了更多、更優(yōu)的治療選擇。

國(guó)內(nèi)已上市的16款PD-(L)1藥物

PD-(L)1藥物在臨床指南中通常被建議用滿兩年。如果按照定價(jià)購(gòu)買，每月動(dòng)輒數(shù)萬(wàn)元的費(fèi)用對(duì)中國(guó)絕大多數(shù)患者來(lái)說(shuō)都是巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，很多患者迫于經(jīng)濟(jì)壓力也無(wú)法完成整個(gè)治療方案。

最早獲批的4款國(guó)產(chǎn)PD-1藥物（特瑞普利單抗、信迪利單抗、卡瑞利珠單抗和替雷利珠單抗）目前都采用降價(jià)談判進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄的方式去爭(zhēng)取市場(chǎng)，也為更大的患者群體提供了實(shí)惠。

盡管價(jià)格親民，但是4款已納入醫(yī)保的國(guó)產(chǎn)PD-(L)1醫(yī)保覆蓋的適應(yīng)癥范圍相對(duì)有限，小細(xì)胞肺癌（SCLC）、頭頸部鱗癌、腎癌等瘤種均未被覆蓋，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）新輔助/輔助用藥場(chǎng)景也不在醫(yī)保報(bào)銷范圍之內(nèi)。對(duì)于這類患者群體，幾家外資藥企也在積極地從多維度提高進(jìn)口PD-(L)1藥物的支付可及性。

首先也是最重要的，即通過(guò)患者援助項(xiàng)目（Patient Assistance Project，PAP）降低價(jià)格來(lái)提升患者的支付能力。兼顧著維持全球價(jià)格體系平衡的壓力，外資藥企也在積極地與中華慈善總會(huì)等多方合作不斷優(yōu)化PAP項(xiàng)目以實(shí)現(xiàn)藥品援助的高效落地，希望能夠突破重圍。

以剛剛更新PAP方案的PD-L1抗體阿替利珠單抗（泰圣奇，T藥）為例，首次援助“2+3”不變，患者自費(fèi)2個(gè)療程，即可獲得3個(gè)療程的阿替利珠單抗援助；后續(xù)援助升級(jí)為“2+X”即患者只需再自費(fèi)2個(gè)療程阿替利珠單抗，就可以獲得持續(xù)的阿替利珠單抗治療直至患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展（但患者累計(jì)使用阿替利珠單抗最多不超過(guò)24個(gè)月），獲得了兜底的援助保障。新的PAP方案落地后，如果患者治療滿兩年，年自付金額將從13.12萬(wàn)元降至為6.56萬(wàn)元，極大地減輕了患者長(zhǎng)期足量足療程使用阿替利珠單抗的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，真正從支付端提高了患者對(duì)阿替利珠單抗的可及性。

值得注意的是，慈善援助是與藥物獲批的適應(yīng)癥相掛鉤的。本次阿替利珠單抗更新的PAP方案針對(duì)的是一線廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）、晚期一線PD-L1高表達(dá)NSCLC及晚期一線非鱗狀NSCLC。

同時(shí)，外資藥企也在積極探索創(chuàng)新藥的多元支付模式，比如商業(yè)保險(xiǎn)、各省市推出的城市定制型惠民保等。此外，進(jìn)入DTP藥房等院外流通路徑也在同步加速著進(jìn)口PD-(L)1藥物的患者可及性。

百舸爭(zhēng)流，國(guó)內(nèi)PD-(L)1藥物市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)存在更多可能

2022年，全球PD-(L)1藥物市場(chǎng)規(guī)模逼近400億美元，且仍在延續(xù)較明顯的增長(zhǎng)趨勢(shì)。整體來(lái)看，K藥、O藥、T藥和I藥4者合計(jì)收攬了超90%的全球市場(chǎng)份額。具體來(lái)看，K藥已是當(dāng)仁不讓的王者，其憑借率先撞線一線NSCLC適應(yīng)癥逆襲O藥后，逐年拉開(kāi)了與O藥的差距。T藥、I藥則分別憑借10.1%和7.2%的市場(chǎng)份額占有率位居第3、4位。

注：數(shù)據(jù)來(lái)源于醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫(kù)

隨著全球藥企相繼披露2023年第二季度財(cái)報(bào)，K藥、O藥、T藥和I藥也紛紛交出了2023年上半年的市場(chǎng)表現(xiàn)答卷。數(shù)據(jù)顯示，K藥、O藥、T藥和I藥在2023年上半年全球銷售額分別為120.65億美元（+20%）、43.47億美元（+9%）、18.53億瑞士法郎（按2023年1瑞士法郎=1.1029美元的平均匯率換算約為20.44億美元，+12%）、19.76億美元（+57%）。在此之中，I藥表現(xiàn)頗為亮眼，其以近57%的強(qiáng)勁增勢(shì)幾乎追平了與T藥之間的差距。

面對(duì)K藥這座大山，想要吞食更多的PD-(L)1市場(chǎng)份額，率先卡位K藥未囊括的適應(yīng)癥無(wú)疑是一種明智的打法。例如，T藥便在小細(xì)胞肺癌（SCLC）適應(yīng)癥的臨床開(kāi)發(fā)中找到了突圍路徑。憑借IMpower133研究的成功，T藥開(kāi)啟了全球小細(xì)胞肺癌（SCLC）的免疫治療時(shí)代。IMpower133研究的療效分析顯示，T藥聯(lián)合化療序貫T藥單藥維持治療廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）患者的中位總生存期（OS）為15.7個(gè)月，而安慰劑組進(jìn)入維持治療階段患者中位OS僅為11.3個(gè)月（HR=0.67；95%CI：0.49-0.90）。值得注意的是，IMpower133研究的5年OS隨訪數(shù)據(jù)（IMbrella A擴(kuò)展研究結(jié)果）即將在今年9月召開(kāi)的2023年世界肺癌大會(huì)（WCLC）上公布。

不僅如此，作為中國(guó)首個(gè)獲批的ES-SCLC免疫治療方案，T藥也在多項(xiàng)中國(guó)真實(shí)世界研究中證實(shí)了其在臨床實(shí)踐中的療效與安全性。一項(xiàng)來(lái)自中國(guó)的真實(shí)世界研究顯示，與化療組相比，T藥聯(lián)合化療組將中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）從6.5個(gè)月延長(zhǎng)至7.1個(gè)月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低31%（HR=0.69；95%CI：0.49-0.97；P=0.029）[1]。

除了在SCLC治療領(lǐng)域取得的跨時(shí)代突破外，T藥也憑借IMpower010研究中患者無(wú)病生存期（DFS）的顯著獲益順利拿下了肺癌領(lǐng)域全球首個(gè)輔助治療適應(yīng)癥。IMpower010研究最新數(shù)據(jù)顯示，在PD-L1表達(dá)水平≥1%的II-IIIA期NSCLC患者中，接受T藥輔助免疫治療的患者顯示出了OS的獲益趨勢(shì)，與最佳支持治療（BSC）相比，3年OS率分別為82.1% vs 78.9%，5年OS率分別為76.8% vs 67.5%，中位OS數(shù)據(jù)尚未成熟，HR=0.71（95%CI:0.49-1.03）。在PD-L1表達(dá)水平≥50%的II-IIIA期NSCLC患者中，T藥輔助治療的獲益最為突出，3年OS率為89.1%（BSC組77.5%），5年OS率為84.8%（BSC組67.5%），HR=0.42（95%CI:0.23-0.78）。

注：數(shù)據(jù)來(lái)源于醫(yī)藥魔方PharmaBI數(shù)據(jù)庫(kù)

而在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)方面，4款進(jìn)口PD-(L)1藥物的表現(xiàn)也是可圈可點(diǎn)。其中，K藥仍然穩(wěn)坐一哥位置。而與全球市場(chǎng)不同的是，2022年下半年開(kāi)始，T藥在中國(guó)市場(chǎng)醫(yī)院終端的銷售額已超過(guò)率先登陸中國(guó)市場(chǎng)的O藥，一躍成為進(jìn)口PD-(L)1藥物中的第2名。與此同時(shí)，T藥也呈現(xiàn)出了持續(xù)增長(zhǎng)的態(tài)勢(shì)，其在2023第一季度銷售額已達(dá)6789萬(wàn)元，較2022年同期增加了36%。亮眼的中國(guó)市場(chǎng)表現(xiàn)背后，在于T藥對(duì)基數(shù)龐大的中國(guó)肺癌患者群體的持續(xù)滲透。

目前，在肺癌領(lǐng)域，T藥已在國(guó)內(nèi)獲批了聯(lián)合化療一線治療ES-SCLC、聯(lián)合化療一線治療無(wú)EGFR和ALK基因突變的轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC、一線治療PD-L1高表達(dá)且無(wú)EGFR或ALK基因突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC以及PD-L1≥1%的II-IIIA期NSCLC患者接受手術(shù)和含鉑化療后的輔助治療在內(nèi)的4項(xiàng)相關(guān)適應(yīng)癥。

不難想象，不斷被證實(shí)的患者獲益和安全性，疊加更新慈善援助方案后的價(jià)格優(yōu)勢(shì)，都將繼續(xù)成為T(mén)藥未來(lái)在中國(guó)肺癌市場(chǎng)的強(qiáng)力增長(zhǎng)引擎。

巴西叢林里一只蝴蝶偶爾扇動(dòng)了一下翅膀，可能會(huì)在美國(guó)德克薩斯州掀起一陣龍卷風(fēng)。本次T藥更新的慈善援助方案也會(huì)發(fā)生“蝴蝶效應(yīng)”，間接影響著整個(gè)國(guó)內(nèi)PD-(L)1藥物的市場(chǎng)格局……

總結(jié)

無(wú)論慈善援助計(jì)劃，還是醫(yī)保、商保、惠民保，都是解決藥物支付、提高患者可及性非常重要的手段。外資藥企在加快進(jìn)口創(chuàng)新藥進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)步伐的同時(shí)，也在努力著眼于從需求側(cè)患者端提高著創(chuàng)新藥可及性和可負(fù)擔(dān)性。期待更多國(guó)內(nèi)未滿足臨床需求的進(jìn)口創(chuàng)新藥進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，讓更多患者能用得上藥，用得起藥！

參考資料：[1] Chin J Cancer Res.2022;34(4):353-364.

（原標(biāo)題：進(jìn)口PD-(L)1藥物加速可及的破局之路）

關(guān)鍵詞：